67.- Las terapias celular y génica se abren paso en distrofias de retina

Los tratamientos celulares y genéticos encabezan el avance en los abordajes contra las distrofias retinianas. El futuro pasa también por la combinación de terapias para un mismo paciente.

Los avances en investigación básica y aplicada están permitiendo que las distrofias de la retina vislumbren nuevas esperanzas. A las aportaciones de grupos internacionales se suman las de los seis grupos de trabajo que componen la Red Española de Distrofias Hereditarias de Retina. Los datos y las experiencias se han presentado y debatido en la V Jornada sobre Enfermedades Hereditarias de la Retina, celebrada en la Universidad Complutense de Madrid bajo la dirección de Carmen Ayuso, del Servicio de Genética de la Fundación Jiménez Díaz, de Madrid, y organizada por la Asociación Retina Madrid.

A juicio de la especialista, existen diversas líneas de investigación relacionadas con las perspectivas terapéuticas que, no obstante, dependen directamente de los adelantos en el conocimiento del origen de este tipo de enfermedades. En este sentido, ha destacado la utilidad de las células madre de retina, así como la aparición de una nueva metodología para emplear vectores no víricos en terapia génica a través de los denominados inmunoliposomas.

Ayuso también se ha referido a la experiencia del grupo de Gustavo Aguirre, de la Universidad de Filadelfia, en Estados Unidos, con terapia de células encapsuladas que consiste en implantar en la retina bolitas de material sintético poroso que contienen células de epitelio pigmentario transformadas genéticamente para producir cantidades masivas de un factor neurotrófico. "Con ello se consigue la entrada de nutrientes a las células y se liberan factores neurotróficos a la retina que inhiben el proceso de apoptosis que se origina en la retina".

Modelo canino
El mismo grupo ensaya desde hace tres años terapia génica en modelo animal superior con resultados muy positivos. "Se trata de perros con una forma de retinosis pigmentaria congénita muy grave y precoz, la amaurosis congénita de Leber, que produce una ceguera prácticamente congénita debido a la muerte precoz de fotorreceptores". El modelo natural canino estudiado presenta una mutación en el gen RP65 que también aparece en algunos humanos con esta enfermedad. La acción básica de este gen es producir una proteína que transporta y transforma el retinol en el epitelio pigmentario hacia el fotorreceptor. "Los perros nacen prácticamente ciegos, pero cuando les han introducido el gen correcto en el ojo a través de un vector vírico no sólo recuperaban fotorreceptores y tenían respuesta eléctrica sino que veían, según las pruebas obvias funcionales de comportamiento del animal".

Combinación 
A juicio de Ayuso, de las nuevas perspectivas de tratamiento, las de más inmediata implantación podrían ser la terapia con células encapsuladas y la génica. No obstante, la genetista considera que "el abordaje de las enfermedades de retina no será único. El futuro se vislumbra como una asociación de diferentes tratamientos, por lo que será necesario y conveniente disponer de distintas posibilidades incluso para un mismo paciente". En este sentido, ha recordado que la terapia de células encapsuladas combina tres vías: terapia celular, genética -porque existe una transformación celular- y factores neurotróficos.

En España, la investigación en este campo cuenta con una adecuada organización, así como con un registro de pacientes y un banco de muestras muy completo, considerado como uno de los mejores del mundo, ya que "recoge información muy representativa de la situación en nuestro país. Además, varios grupos españoles ya han incorporado algunos microarrays para el diagnóstico genético".

'Microarrays' para el diagnóstico de amaurosis congénita de Leber
La Asociación Retina Madrid y la Fundación Jiménez Díaz (FJD), que se ha convertido en centro de referencia de la citada entidad de consejo genético y asesoramiento en el diagnóstico oftalmológico complejo, han establecido desde hace años colaboraciones para avanzar en la lucha contra las enfermedades hereditarias. Actualmente, la citada entidad impulsa y financia un proyecto de investigación centrada en la utilización de microarrays para la detección de la amaurosis congénita de Leber. Se trata de una de las técnicas más novedosas que se están incorporando al diagnóstico de patología ocular hereditaria y que es, además, el centro de atención de diversos grupos de investigación internacionales.

Los científicos de la Jiménez Díaz, coordinados por Carmen Ayuso, ya emplean esta tecnología, que "está ofreciendo resultados preliminares muy esperanzadores, aunque no es la panacea", ha matizado.

Digenismo 
El desarrollo de microarrays es especialmente útil para la amaurosis congénita de Leber debido a su carácter poligénico. Se conocen ocho genes implicados, aunque se sospecha que no son los únicos, y al menos dos o tres localizaciones genéticas distintas. "Cada uno de estos genes puede tener diversas mutaciones. En esta enfermedad incluso aparece una situación conceptuada de extraordinaria en genética consistente en que mutaciones de dos genes diferentes pueden colaborar a la aparición de la enfermedad. Es lo que llamamos digenismo o genes modificadores, e implica que la enfermedad sea muy compleja desde el punto de vista genético".

Esta complejidad es lo que origina que, a pesar del uso del microarray, sólo se diagnostique la cuarta parte de los casos, cifra importante, ya que anteriormente no se detectaban en meses o años. El siguiente paso es ampliar la lista de mutaciones y, por tanto, de candidatos con amaurosis de Leber, "enfermedad en la que la terapia genética está bastante adelantada".

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